LiječNIČki vjesnik g o d. D I x

Iz  higijensko-bakteriološkog  instituta  medicinskog  fakulteta Sveučilišta  u  Zagrebu.  (Upravnik:  prof.  dr.  Milan  Priča)

E k s p e r i m e n t a l n a   i s p i t i v a n j a   t e r a p e u t s k o g   i  p r o f i l a k t i č n o g  

dj el ovanj a  derivata  f e n i l s u l f a m i d a   na  mi ševi ma.

Dr.  M ilan  P r i č a .

G otovo  paralelno  s  razvitkom   im unobiologije,  a 

osobito  serologije,  počela  se  razvijati  i  kem oterapija 

infektivnih  bolesti.  Prve  tem elje  i  čvrstu  pod logu   za 

kem oterapijsku  prim jenu  različitih  kem ijskih  spojeva 

postavio  je  E r l i c h   svojim   opće  poznatim  vrlo  du­

hovitim  radnjam a  o  terapeutskom  djelovan ju   m nogo­

brojnih  arsenovih  preparata.  M eđutim   zbog  enormnog 

i  sjajnog  razvitka  sero-  i  vakcin o-terapije  palo  je  uz

asjenak  to  tako  slavno  započeto  prim jen jivan je  raz­

ličitih  kem ijskih  spojeva  u  terapeutske  svrhe.  U  toj  eri 

rapidnog  razvijanja  im unobiologije  bila  je  zaposta vlje­

na  i  gotovo  potpuno  zaboravljena  kem oterapija  osobito 

bakterijelnih  infektivnih  bolesti,  a  terapeutska  apli­

kacija  različitih  kemijskih  sredstava  ograničavala  se 

gotovo  isključivo  na  pojedin e 

spirohetoze  i  m nogo­

brojna  protozoarna  oboljen ja.  N o  kako  se  kod  tera­

p ije   bakterijelnih  infektivnih 

bolesti  nijesu  potpuno 

ispunile  sve  one  velike  nade  i  uspjesi  vakciono-  i  se- 

roterapije,  k o ji  su  se  općenito  očekivali,  oživjela   je  u 

za dn je  vrijem e  ponovno  vrlo  velika  pažnja  za  kem o- 

terapiju  bakterijelnih  infekcija.

G od in e  1932.  u p ozorili  su 

M i e t z s c h   i 

K l a r e r  

na 

je d n o   n o v o   k em otera p eu tsk o  sredstvo  tako  zvan i  P ron tosil,  4-

su llon a m id -2 ,  4 -d ia m in oa zob en zol.  P rv a   fa rm a k ološk a   i  b a k teri­

ološk a   isp itiv a n ja   d eriva ta   su lfam id a  vršili  su  m eđ u tim   v eć 

1919.  A m e rik a n ci  J a c o b  

i 

H e i d e l b e r g e r .   T ok sik ološk a  

i  terap eutska  is p itiv a n ja   su lfa m id a   iz v e o   je   D o m a g k   G.  na  m i­

ševim a.  O va j  je   a u tor  pri  tim   pok u sim a   u sta n ovio  da  P ron tosil 

d je lu je   osob ito  e la k tiv n o  na  s trep tok ok n e  in fe k c ije .  Za  v rlo  

k ra tk o  v r ije m e   p u b licira n o   je   v e o m a   m n o g o   ra d n ja   m n o g o b r o j­

nih  autora,  k o ji  su  se  n a r o čito   b a v ili  sa  p ita n jem   terap eu tskog 

d je lo v a n ja   sulfam id a,  b ilo   na  u m je tn o   in ficira n im   živ otin ja m a , 

b ilo   k o d  

s trep tok ok n ih   lju d s k ih   in fe k cija , 

osob ito  pak  k od  

erizip ela   i  p u erp era ln e  sepse.  M n o g o b ro jn im   poku sim a  i  o b il­

n om   terap eu tsk om   p r im je n o m   su lfa m id a   u tv rđ en o  je,  da  oni 

o s ob ito  p o v o ljn o   d je lu ju   na  erizip el,  S c h r e u s ,   K l e e   P h ., 

R ö m e r   H. ,   F u g e   K. ,   M e y e r   z u   H ö r s t e ,   F r a n k l   J., 

K r a m e r   W. ,   A n g h e l e s c u   V. ,   C r i v e t z   D. .   P a s c a l   J.. 

L a z a r e s c u   V. ,   S c h e u e r e r   O. ,   W e h r e n ,   L e y   L o t h a r .  

N a d a lje  C o l e b r o o k   L.,   M e a v e   K e n n y   izn ose,  da  P r o n ­

tosil  p o v o ljn o   d je lu je   i  k o d   p u erp era ln e  groz n ice.  D je lo v a n je , 

m eđ utim ,  na  druge  strep tok ok n e  in fe k c ije ,  k a o  k o d   flegm on a , 

fu ru n k u la   i  t.  d.  znatno  je   sla b ije,  n ego  li  k o d   erizipela.  T o n n -  

d o r f   i  J a e g e r   ga  p r e p o r u č u ju   i  za  te r a p iju   rana.  M eđutim  

neki  se  autori  ne  p r ik lju č u ju   p otp u n o   bez  re z e r v e   v elik o m   op ti­

m izm u   v e ć in e   isp itiva ča   ka o  H a r t l   K .,  k o ji  je   k od   lije če n ja  

erizipela   P ro n to silo m   d o b io   p otp u n o  n eg a tiv n e  rezultate.

Na  tem elju  m nogobrojnih  pozitivnih  rezultata,  mi 

smo  u  našim  pokusima  ispitivali 

d jelova n je 

nekih 

novih  derivata  fenilsulfam ida  na  miševima,  eksperi-

536

mentalno  inficiranim  sa  streptococcus-om  

hemoliti- 

cus-om.  Preparate  1,  2,  3,  4,  6,  7,  8  ispitivane  u ovom e 

radu  sintetizirao  je  g.  doc.  dr.  V.  P r e l o g   sa  svojim  

suradnicima,  a  ispitivali  smo  djelovan je  ovih  prepa­

rata:

1.  2,4-diam ino-azobenzol-4-sulfam id-klorhidrat,

2.  4'-piperazil-azobenzol-4-sulfam id-hidroklorid,

3.  4'-n-etil-piperaziT azobenzol-4-sulfam id,

4.  etilester-n-octene  kiseline - 4 - n -piperazil-azo- 

benzol-4'-sulfam id-hidroklorid,

5.a  para-am ino-benzol-sulfam id 

(»Streptazol«, 

K aštel),

5.b  para-am ino-benzol-sulfam id  otop ljen   u  vodi. 

»Streptazol  solubile«  (Kaštel),

6.  p-am ino-benzol-sulfam id-hidroklorid,

7.  n-4-piperazil-benzol-sulfam id-hidrobrom id,

8.  p-am ino-benzol-sulfo-n-fenil-piperazid.

Istodobno  smo  radi  kontrole  i  m eđusobne  uspo­

redbe  ispitivali  i  Prontosil  i  to  kako  u  tabletama  tako 

i  otopljen   u  ampulama  kao  »Prontosil  solubile«.

T e h n i k a  

p o k u s a :   za  isp itiv a n je   d je lo v a n ja   n a v ed e­

nih  preparata  u p o tre b ili  sm o  više  s v je ž e   izolira n ih   s o je v a   strep - 

to c o ccu s -a   h em oliticu sa   iz  ra zličitih   g n o jn ih   p rocesa   i  septičk ih  

o b o lje n ja .  P r ire đ iv a n je   e m u lz ije :  iz  k u ltu re  strept.  hem .  stare 

24  sata  p r ire d ili  sm o  na  k rv n om   a g a ro v o m   h ranilištu   dosta  gustu 

em u lziju   strep tok ok a   u  fiz io lo š k o j  o top in i  i  to  tako,  da  sm o  po 

le z u   b a k terija   susp endirali  u   3,  5,  10  ccm   steriln e  fizio lo š k e  

o top in e  (f.  o.),  v e ć   prem a   u sta n o v lje n o j  v ir u le n c iji  d otičn oga  

soja.  Ž a   p ok u se  u p otreb ili  sm o  je d in o   on e  s o je v e   strep tokoka, 

od  k o jih   0,3  ccm   p r ire đ e n e   em u lzije  u b rizg a n o  in tra p eriton ea ln o 

u b ija   poku sne  m išev e  teške  p o  15  gr.  staln o  i  p r a v iln o   n a jk a s­

n ije   n akon   24  sata.  O vu   sm o  g ra n icu   p osta v ili  stoga,  đa  b i  smo 

im ali  b a r  d on ek le  p rib ližn o  ta čn o  m je r ilo   v ir u le n c ije   u p o tr e b - 

Ijemih  sojev a .  M iševe  sm o  p r in c ip ije ln o   in ficira li  in tra p erito­

n ealn o  (i.  p.)  i  to   stoga,  što  sm o  na  taj  n ačin   d o b iv a li  u v ije k  

potp u n o  kon stantne  rezultate,  d ok   su  rezu ltati  k o d   supkutane 

in fe k c ije   b ili  n ejed n a k i.  K o d   svih   spom en u tih   prepa ra ta   is p i­

tiv a li  sm o  n e  sam o  n jih o v u   terap eutsku,  n e g o   i  p ro fila k tičk u  

v rijed n ost.  N a ved en e  p rep a ra te  a p licira li  sm o  in ficira n im   m iše­

vim a   na  ra zličite  načine  i  to   p e r  os,  supkutano  (sbk),  in tra p e ri­

ton ea ln o  i  in tra v en ozn o  (i.  v.).  O v e   m n o g o b r o jn e   p u tev e  a p li­

k a cije   iza b ra li  sm o  stoga,  da  b is m o   u sta n ovili,  k o ji  o d   p o m e - 

nutih  n ačin a   p r im je n e   d a je  n a jb o lje   i  n a je fe k t n ije   rezu ltate. 

P rep a ra te  sm o  d a va li  p r ije   ili 

istod ob n o, 

resp. 

n ep osred n o 

n ak on   in je k c ije   b a k terija ,  b ilo   1— 2  sata  od n osn o  6  sati  n akon  

in fe k cije .  R adi  ta čn e  k o n tro le   v ir u le n c ije   u p o tr e b lje n ih   b a k te­

rija ,  in ficira li  sm o  svaki  put,  k o d   sv a k og   p ok u sa   n a jm a n je   po 

n ek o lik o   k o n troln ih   m iševa,  a  p o   m og u ćn osti  sm o  u v ije k   nasto­

ja li,  da  za  k on tro lu   u p o tr e b im o   isti  to lik i  b r o j  m išev a   k o lik i  i 

u   p ok u su   i  to  stoga,  da  b ism o  k o d   p rosu đ iv a n ja  

d je lo v a n ja  

iz b je g li  ev.  in d iv id u a ln e  razlike.

I.  Terapautsko  djelovanje

1.  2,4-diam ino-azobenzol-4-suH onam id-klorhidrat. 

(D.  S.  1.)

Tam no-crven  prašak  slabo  topiv  u  vodi.  Kem ijski 

je  gotovo  identičan  s  Prontosilom   i  Rubiazolom ,  ana­

lognim  francuskim  preparatom .  Toksičnost  preparata 

na  kg  miša:  per  os  dnevno  bez  ikakovih  simptoma  više 

grama;  supkutano  bez  simptoma  do  2  gr.  Pokusi s ovim 

derivatom  izvedeni  su  na  35  miševa. 

Jednom   dijelu 

inficiranih miševa  ubrizgavali  smo  ponovno  djelom ično

i.  v.,  a  djelom ično  sbk.  1%  D.  S.  1,  a  drugom   dijelu, 

k o ji  su  služili  za  kom paraciju,  1%  Prontosil.

Na  tem elju  dobivenih  rezultata  izlazi,  da  kako

D.  S.  1  tako  i  Protonsil  sbk.  ili  i.  v.  injicirani,  djelu ju  

k od  već  postojeće  infekcije  vrlo  slabo  terapeutski.  —- 

V rijedn ost  jednoga  kemoterapeutikuma 

nesum njivo 

je  to  veća,  što  je  njegova  uspješna  aplikacija  jed n o­

stavnija.  P od   dojm om   ove  činjenice,  a  potaknuti  isto­

dobno  i  navodim a  iz  literature,  ispitivali  smo  d je lo ­

van je  D.  S.  1  i  kod  aplikacije  per  os.  I.  p.  inficiranim 

miševima,  20  komada,  davali  smo  tokom   prva  dva 

dana  dva  put  dnevno  p o   0,3  ccm   1:10  D.  S,  1  per  os 

a  zatim  1  put  dnevno.

Iz  postignutih  rezultata  izlazi,  da  D.  S.  1  đavas 

per  os  d je lu je   dosta  p ov oljn o  na  tok  streptokokove 

infekcije  kod  miševa  i  to  znatno  b o lje   nego  li  ubrizgan 

bilo  sbk.  ili  i.  v.  Z n a t n o   p r o d u l j e n j e   ž i v o t a  

u v j e t o v a o  

j e   D.   S.  1  k o d   60% 

m i š e v a ,  

a 

i n f e k c i j u   j e   p r e b o l i l o   33%  m i š e v a .

U  tom  pogledu   najefektnije  je  d jelov a o  preparat  u 

onim  slučajevim a,  kada  smo  ga  počeli  davati  miševima 

nekoliko  sati  p rije  infekcije.  Prednost  davanja  per  os 

počiva  vjeroja tn o  u  tome,  što  se  tako  mogu  pokusnim 

životinjam a  davati  nesmetano  dosta  velike  doze  sul- 

famida;  tako  su  u  ovom e  pokusu 

podnosili 

miševi 

glatko  po  0.5  gr.  dnevno.

2.  4'-piperazil-azoben zol - 4-sulîam id -hidroklorid. 

( D .  S.  2.)

Narančasti  prašak,  k oji  se  u  hladnoj  vodi  topi  do

0.15%,  a  u  toploj  vodi  nešto  b olje.  Toksičnost  prepa­

rata  na  kg.  miša:  per  os  bez  simptoma  više  gr.;  sbk. 

bez  simptoma  0,2  gr.;  i.  v.  bez  simptoma  0,1  gr.;  d.  1.

1.  v.  ubrizgana  za  miša  teškog  15  gr  0,005  gr.  Za  pokus 

smo  upotrijebili  76  miševa,  a  za  kom paraciju  P ron to­

sil  solubile.

Na  tem elju  dobivenih  rezultata  m ože  se  za k lju ­

čiti,  da  D.  S.  2  i.  v.  ubrizgan  inficiranim  miševima 

djelu je  donekle  p ov oljn o  na  tok  streptokokove  infek­

cije.  T ako  je  injicirani  preparat  izazvao  kod  46%  lije ­

čenih  miševa  znatno  i  osjetljiv o  p rod u ljen je  života,  a 

u  pojedinim   slučajevim a  miševi  su  šta  više  i  preživjeli 

infekciju.  Tom   smo  prilikom   ustanovili,  da  je  d je lo ­

vanje  nesravnjivo  bolje,  kada  se  preparat  ubrizgava 

neposredno  nakon  infekcije,  nego  tek  kasnije,  kad  je 

već  proteklo  nekoliko  sati  iza  infekcije.  Prama  tome 

izlazi,  da  je  terapeutsko  d jelov a n je  D.  S.  2  to  u spješ­

nije,  što  se  preparat  počne  prije  ubrizgavati  inficira­

nim  miševima.  Terapeutski  efekat  postignut  sa  Pront. 

sol.  bio  je  slabiji,  nego  li  sa  D.  S.  2.

B ez  sumnje  je  od   vrlo  velikog  interesa  pitanje, 

kako  teoretski  tako  i  praktički,  da  li  i  kako  u tječe  na 

tok  in fekcije  s  jedne  strane  injiciranje  različitih  k oli­

čina  preparata  kod  konstantne  doze  bakterija,  a  s  dru­

ge  strane  različite  doze  infekcioznog  m aterijala  kod 

konstantne 

količine  preparata. 

Tom   smo  prilikom  

ustanovili, 

da  je  d jelov a n je 

sulfam ida  u  izvjesnim  

granicama  ovisno  o  količini  ubrizganog  in fek cijskog 

materijala,  tako  da  bismo  m ogli  tvrditi,  da  je  to  d je ­

lovan je  to  slabije,  što  se  ubrizgava 

gušća  em ulzija 

streptokoka  i  obratno.  Ova  se  ovisnost  izrazito  očituje 

jedino  kod  ubrizgavanja  4  do  5  put  veće  količine  bak­

terija,  dok  k od  upotrebe  2  do  3  put  veće  koncentracije 

bakterija  ta  razlika  nije  tako  očita.

Istodobno  smo  ustanovili,  da  se malim  povećanjem  

koncentracije  kako  D.  S.  2  tako  i  Prontosila  ne  posti­

zava  kod  i.  v.  aplikacije  neki  izrazito  b o lji  terapeutski 

efekat,  m eđutim   kod  aplikacije  per  os,  g d je  je  m oguće 

davati  veće  količine  preparata,  utvrdili  smo, 

da  je 

d jelov a n je  sulfam ida  gotovo  direktno  ovisno  o  veličini 

doze.  N adalje smo ispitivali kako d je lu ju  i različite dru­

ge  parenteralne  aplikacije  sulfamida.  Pri  tim  smo  p o ­

kusima  na  54  miša  ustanovili,  da  sulfam idi  i.  p.  aplici­

rani  nem aju  nikakvog  terapeutskog  djelovan ja.  M e đ u ­

tim  sbk  apliciran  kako  D.  S.  2  tako  i  Prontosil  d jelu je 

terapeutski  gotovo  redovito  znatno  p ovoljn ije,  osobito 

pak  kod  ubrizgavanja  većih  količina  terapeutika.  D o ­

biveni  rezultati  ovom   m etodom   bili  su  u  glavnom   pri­

bližno  isto  tako  dobri  kao  i  kod  i.  v.  ubrizgavanja.

Prilikom   ovih  pokusa  ustanovili  smo,  da  su  tera­

peutski  rezultati  bili  znatno  b o lji  u  onim  pokusima,  u 

kojim a  smo  upotrebljavali  streptokoke  m anje  viru-

537

lencije,  nego  li  kod  upotrebe  virulentnijeg  materijala. 

Ova  naša  konstatacija  ne  poklapa  se  s  navodima 

N i t t i ,   B o v e t ,  

C o l e b r o o k   i  M e a v e a ,  

k oji 

tvrde,  da  sulfamidi  d jelu ju   b olje  terapeutski  kod  m i­

ševa  inficiranih  virulentnijim  streptokocim a  nego  li 

obratno.  Na  tem elju  naših  rezultata  smatramo,  da  je 

jačina  i  uspješnost  terapeutskog  djelovan ja  sulfamida 

u  izvjesnim   granicama  direktno  ovisna  o  stanju  viru- 

lentnosti  dotičnih  bakterija, 

resp.  da  joj  je  gotovo 

obrnuto  proporcionalna.

3.  4’  n-etiI-piperaziI-azobenzoI-4-sulfam id.  (D .  S.  3 .)

Žućkasto  narančast  prašak, 

slabo  topiv  u  vodi. 

Toksičnost  slična  kao  p od  2,  D jelov a n je  ovog  prepa­

rata  ispitivali  smo  jedino  aplikacijom   per  os.  K od  ovih 

smo  pokusa  ustanovili,  da  i  ovaj  sulfamidski  spoj  nije 

potpuno  inaktivan,  kako  se  to  m ože  zaključiti  na  te­

m elju  produženja  života  inficiranih  i  liječenih  miševa. 

Razlog  slabijeg  djelovan ja  počiva  vjerojatn o  d je lo ­

m ično  u  prirodi  samoga  spoja, 

a  djelom ično  i  zbog 

upotrebe  virulentnijega  soja 'i kratkotrajne  m edikacije.

4.  E tilester  n -octen e  kiseline  4-n -piperazil-azoben zol-

4-sulfam id-hidroklorid.  (D .  S.  4.).

Žućkast  prašak,  slabo  topiv  u  vodi.  Toksičnost  kao 

p od  1.  Na  osnovi  dobivenih 

rezultata  na  30  miševa 

izlazi,  da  D.  S.  4  apliciran  per  os  nije  potpuno  inakti­

van,  kako  se  to  vidi  iz  dosta  osjetljiv og   p rod u ljen ja  

života  inficiranih  miševa,  osobito  pak  u  onim  slu ča je­

vima,  kada  smo  miševima  p očeli  davati  preparat  nešto 

prije  infekcije.

Iz  dosada  navedenih  pokusa,  kao  i  iz  ispitanih 

preparata  izlazi,  da  je  ovo  p ov oljn o  djelov a n je  sp o­

menutih  spojeva  sulfam ida  isključivo  vezano  za  sulfa- 

midsku  skupinu  i  to  specijalno  za  N H „S 0 2C6H 4N  =  

skupinu. 

O vo 

shvaćanje  zastupaju  i  mnogi 

drugi 

autori,  k o ji  su  se  također  opširnije  bavili  tim  proble­

mom  kao  D o m a g k ,   F o u r n e a u ,   T r e f o u e l   J. 

N i t t i   F.  i  B o v e t   D.  Na  tem elju  ove  konstatacije 

mi  smo  u našim  daljnim  pokusima  odustali  od  upotrebe 

obojadisanih  sulfamida,  jer  nismo  m ogli  ustanoviti,  da 

bi  azo-skupina  imala  ikakvog  p o v oljn ijeg   d jelova n ja  

u  smislu  pojačavanja  terapeutske  akcije  sulfamida,  te 

smo  stoga  nadalje  isključivo  eksperim entirali  samo  sa 

nebojadisanim   sulfamidima.

5.  a )  P-am ino-benzol-sullam id.  » S trep tazol«  (K a š te l).

B ijel  prašak,  baza  netopiva  u  vodi.  Toksičnost 

preparata  ispitivana  stoga  samo  per  os.  Miš  težak  15 

gr.  podnosi  dnevno  dosta  velike  količine  bez  ikakvih 

simptoma.  D jelovan je  Streptazola  ispitivali  smo  per 

os  na  22  miša.  Prva  tri  dana  dobivali  su  miševi  2  put 

dnevno,  a  kasnije  1  put  dnevno  p o   cca   0.25  ccm   1:10 

Streptazola.  Ukupno  su  dobili  10  doza,  dakle  oko 

2.5  gr.

Na  osnovi  dobivenih  rezultata  izlazi,  da  p-am ino- 

benzol-sulfam id,  resp.  Streptazol,  apliciran  inficiranim 

miševima  per  os,  d jelu je  na  tok  streptokokove  infek­

cije   vrlo  povoljn o. 

Tako  je 

p r o d u l j e n j e  

ž i ­

v o t a  

k o d  

l i j e č e n i h  

m i š e v a  

i z n o s i l o  

67% ,  a p r e b o l i l o   j e   i n f e k c i j u   36%  m i š e v a .  

I  u  ovom   smo  pokusu  postigli  naročito  p ovoljn e  rezul­

tate,  kada 

s m o   m i š e v i m a  

d a l i  

n a j p r i j e  

St r e p t az ol p e r o s  a  z a t i m   i h   i s t o m   i n f i ­

c i r a l i ,   u  tom  je  slučaju  p r o d u l j e n j e   ž i v o t a  

l i j e č e n i h  

m i š e v a   i z n o s i l o   100%,  a  p r e -  

b o l i l o  

j e   i n f e k c i j u   50%  m i š e v a .   Ističem o

kao  vrlo  važnu  činjenicu,  da  su  u ovom e  pokusu miševi 

počeli  ugibati  tek  onda,  kada  smo  prestali  s  daljnim  

davanjem   Streptazola.  Na  tem elju  toga  može  se  pret­

postaviti,  da  se  streptokoci  u slijed  djelovan ja  resp. 

prisutnosti  sulfam ida  u  inficiranom   organizmu  vjera- 

jatno  nalaze  u  stanovitom  stadiju  latencije  i  to  tako 

dugo,  dok  u  njem u  d je lu je   resorbirani  sulfamid,  no 

čim  sulfamid  počne  iščezavati  zbog  izlučivanja  iz  o r ­

ganizma,  infekcija  se  m ože  da lje  nesmetano  razvijati, 

ako  već  za  vrijem e  latentnog  stadija  nije  organizam 

svojim   vlastitim  snagama  uništio  u  njem u  prisutne 

streptokoke. 

Prama  tome  m ože  se  s  punim  pravom  

očekivati,  da  će  terapeutski  efekat  biti  svakako  to 

uspješniji,  što  se  sulfam id  resp.  streptazol  du lje  vre­

mena  davao.

5 .b )   P-am ino ben zol sulfamid.  »S treptazol  solubile« 

(K a štel).

Bistra  bezbojna  5%  otopina  Streptazola,  k oja   je 

predviđena  za  i.  v.  i  intramuskularne  injekcije.  T ok ­

sičnost  preparata:  M iš  težak  15  gr  podnosi  bez  sim­

ptom a  0,001  gr. 

D. 

1.  za  miša  iznosi  0,0015  gr.  i.  v. 

Kunić  podnosi  bez  simptoma  i.  v.  50  mg.  Inficiranim 

miševima,  40  komada,  ubrizgavali  smo  i.  v.  po  0,5  ccm  

0 ,l % o  streptazola  sol.  i  to  prvi  i  drugi  dan  po  2,  a 

zatim  dnevno  po  1  injekciju.  K ontrola  10  miševa.

Na  tem elju  dobivenih  rezultata  izlazi, 

d a  

j e  

s t r e p t a z o l   s o l .   k o d   50%  i n f i c i r a n i h   m i ­

š e v a   u v j e t o v a o   z n a t n o   p r o d u l j e n j e   ž i ­

v o t a ,   a  13%  m i š e v a   p r e b o l i l o   j e   i n f e k ­

c i j u .   O vo  je  d jelov a n je  i  o v d je   bilo  osobito  dobro  u 

onim  slučajevim a,  kada  smo  miševima  p očeli  injici- 

rati  Streptazol  sol.  i.  v.  nešto  p rije  infekcije.

6.  P -am ino-benzol-sulfam id-hidroklorid.  (D .  S.  6.)

Bijeli  prašak,  u  v o d i  vrlo  dobro  topiva  kisela  sol 

preparata  5a.  Koncentrirani je  otopine  reagiraju  jako 

k iselo,  ta k o   1%  otopina  ima  Ph  =   2.  T ok sičn ost 

preparata:  miš  težak   15  gr.  pod n osi  per  os  dnevno 

p o   nekoliko  grama bez simptoma.

Iz  postignutih  rezultata  na  20  m iševa  vidi  se,  da 

je  i.  v.  aplikacija  preparata  D.  S.  6.  k  o d  56%  i n f i ­

c i r a n i h   m i š e v a   u v j e t o v a l a   o s j e t l j i v o  

p r o d u l j e n j e  

ž i v o t a ,  

a 

13% 

l i j e č e n i h  

m i š e v a p r e b o l i l o   j e   i n f e k c i j u .   Resim iram o 

li  do  sada  n aveden e  rezultate  postignute  i.  v.  aplika­

cijom   različitih  derivata  sulfamida 

tc   izlazi,  da 

i n t r a v e n o z n a   a p l i k a c i j a   S t r e p t a z o l a  

s o l u b i l e   i  D.   S.  6.  d j e l u j e   u  u s p o r e d b i  

s 

o s t a l i m   u  t o m   p r a v c u   i s p i t i v a n i m  

d e r i v a t i m a  

s u l f a m i d a  

n a j p o v o l j n i j e  

t e r a p e u t s k i   na  to k   infekcije  um jetno  i.  p.  infi­

ciranih  m iševa  sa  strep,  hem.

7.  N -4-piperazil-benzol-sullam id-hidrobrom id 

{D.  S.  7.)

Sivkast  prašak,  u  v o d i  d ob ro  topiv.  R eakcija 

0,1%  otopin e  ph  cca   4.  T ok sičn ost:  per  os  podnosi 

miš  težine  15  gr.  v e ć e   k oličin e  dnevno  b ez  simptom a; 

supkutano  na  kg  m iša  b ez  sim ptom a  0,6  gr.;  intra­

v en ozn o  na  kg  miša  b ez  sim ptom a  0,25  gr.  D.  1. 

in travenozno  za  miša  teška  15  gr.  0,008  gr.  Infici­

ranim  m iševim a  (50  kom ada)  ubrizgavali  smo  D.  S.  7 

djelom ično  i.  v.,  a  djelom ično  supkutano.  K ontrola 

10  m iševa.  Prem a  dobiven im   rezultatim a  izlazi,  da  je 

ovaj  derivat  sulfam ida  terapeutski  inaktivan  —  

vjerojatn o  zb og  unošenja  piperazilne  skupine.