Redaktør Charlotte Dornonville de la Cour Senest opdateret 4/1 2013

Plasmaseperation ved svære MS-atTakker

Kan komme på tale i tilfælde, hvor standardbehandlingen med Solu-Medrol og/eller Medrol ikke har været tilstrækkelig til at bremse attakket eller symptomerne blusser op efter endt (eventuelt gentaget) behandling. Beslutningen tages efter konference med senior MS læge (klinikansvarlig) eller ved MS teamkonference. Der foreligger mere detaljeret instruks og patientinformation på U-drevet.
Lægelige opgaver ved plasmaseparation:

Information af patienten i henhold til instruks (risiko for BT-fald, svimmelhed, kvalme, træthed, infektion).

Bestil koagulationsstatus (INR, APTT, trombocytter).

Kontakt neuroanæstesilæge (5-1427) mhp anlæggelse af CVK.

Bestil røntgen af thorax efter anlæggelsen af kateteret.

Kontakt nefrologisk bagvagt (5-1014) mhp opstart af behandlingerne (hver anden dag, i alt 5).

Foregår på Nefrologisk Klinik uden os. Pt. sengeliggende 1 time efter for at undgå BT-fald.

Ordiner kvalmestillende i EPM.

Godkendt 2. jan. 2013 Henrik Kahr Mathiesen

Attakvis MS, Standardbehandlinger

Standardbehandlinger

Immunmodulerende med interferon-beta eller Copaxone kan startes, hvis følgende kriterier er opfyldt (startes kun af speciallæge): EDSS < 7, MS med attakker.

Interferon-beta præparater

1. 
   • Avonex 6 mio. enheder x 1 ugentligt intramuskulært.
   
2. 
   • Rebif 6 mio. enheder (44 mikrogram) x 3 ugentlig subkutant.
   
3. 
   • Betaferon/Extavia 8 mio. enheder hver 2. dag subkutant.
   

Blandt de tre interferon-beta præparater er Avonex det mindst immunogene, dvs. det, der mindst hyppigt (6-8% af patienterne) giver anledning til neutraliserende antistoffer (NAb), mens Rebif 44 formentlig giver NAbs hos15-20% af patienterne og Betaferon/Extavia hos > 30% af patienterne. Til gengæld tyder flere undersøgelser på, at der opnås en lidt stærkere effekt på MR-forandringer og attak-hyppighed ved behandling med et af de to præparater med større injektionshyppighed og dermed større dosis.

Det er således en afvejning af en ugentlig injektion og mindre immunogenicitet på den ene side og større effekt, men hyppigere injektioner og større immunogenicitet på den anden side, der foretages, når der vælges præparat.

Copaxone

Copaxone (glatiramer acetat) 20 mg daglig subkutant er ligeledes et førstevalgspræparat. Effekten er sammenlignelig med effekten af interferon-beta. Anvendes særlig til patienter, som har uacceptable bivirkninger af eller har udviklet NAb mod interferon-beta.

Cyklisk medrol

Tbl. Medrol (methylprednisolon) 500 mg dgl. i 3 dage én gang månedligt: Anvendes i kombination med interferon-beta i tilfælde, hvor der findes behov for intensivering af behandlingen. Bestil DEXA skanning med henblik på mulig osteopeni udvikling.

Effekten er ikke dokumenteret for kombination med Copaxone.

Forholdsregler under standardbehandling

• 
  Patienten skal henvende sig ved nye eller forværrede neurologiske symptomer m.h.p. evt. attakbehandling og stillingtagen til fortsat behandling.
  
• 
  Lægevurdering af behandlingen efter 3. og 6. måned, herefter hvert halve år. Der gennemføres struktureret interview og neurologisk undersgøgelse med EDSS score hos alle patienter (se MS, Scleroseklinikken). Hos stabile patienter kan man efter 2 års behandling overgå til årlige kontroller.
  
• 
  Patientdata med oplysninger om behandlingseffekt og bivirkninger indrapporteres til Sclerosebehandlingsregisteret (netbaseret indtastning i KMS).
  

Godkendt 1 11 2010 Per Soelberg Sørensen

Attakvis MS, Specialiseret sygdomsmodificerende behandling

Detaljeret instruks for alle specialiserede sygdomsmodificerende behandlinger findes på U-drevet: MS-klinik, hvortil der også henvises.

Mitoxantron (Novantrone)

Inf Mitoxantron 10 mg/m² hver 3.måned. Benyttes overvejende ved behandlingssvigt i forbindelse med Interferon-beta behandling. Efter indførelse af Tysabri er denne indikation overvejende relevant hos patienter med SPMS. Kan ved meget aggressiv sygdomsdebut anvendes som kortvarig induktion (3-6 måneder) før overgang til standardbehandling. Behandlingen kræver skriftlig samtykke fra patienten.

Cyklisk Medrol

Cyclisk-Medrol 500 mg dgl. i 3 dage én gang månedligt: Anvendes i kombination med ovenstående i tilfælde, hvor der findes behov for intensivering af behandlingen. Effekten af dette er endnu ikke dokumenteret.

Treosulfan

Treosulfan 6 g/m² legemsoverflade intravenøst over 20-30 minutter. Efterfølgende gives behandlingen hver 3. måned. Efter 3 – 4 infusioner kan dosis reduceres til 3 g/ m² hver 3. måned, såfremt det skønnes at behandlingseffekten på denne dosis vil være tilstrækkelig. Behandlingen anvendes hos patienter, der har nået maksimumsdosis af mitoxantron. Behandlingen kræver skriftlig samtykke fra patienten.

Rituximab

1000 mg x 1-2 hvert halve år. Anvendes til behandling af neuromyelitis optica og i særlige tilfælde ved attakvis MS. Behandlingen kræver skriftligt samtykke fra patienten.

Imurel

Imurel (azathioprin) 2-3 mg/kg legemsvægt x 1, de første måneder i kombination med prednisolon, er førstevalgsbehandling ved neuromyelitis optica. Behandling kræver hyppig blodprøvekontrol. Ved uacceptable bivirkninger af Imurel kan overvejes behandling med CellCept (mycophenolat mofetil).
Godkendt 01 11 2010 Per Soelberg Sørensen

Tysabri behandling

BEHANDLINGREGLER

Behandling med Tysabri er af Sundhedsstyrelsen klassificeret som en Regionsfunktion. Behandlingen skal finde sted i henhold til de retningslinier, der er vedtaget af EMA:

INDIKATION

1. 
   Patienter med RRMS, som under behandling med interferon-beta, glatiramer acetat har haft 1 dokumenteret attak inden for det seneste 1 år. Et dokumenteret attak er defineret som udvikling af et nyt eller forværring af et eksisterende neurologisk symptom eller tegn, uden feber, vedholdende i mere end 48 timer og med en tidligere periode på mere end 30 dage med et stabilt eller forbedret tilstand. Forværringen skal være ækvivalent med en stigning på mindst et point i et funktionelt system, enten det pyramidale, cerebellare, hjernestamme, sensoriske, eller syn, eller en stigning på mindst et halvt point på EDSS.
   
2. 
   Ikke tidligere behandlede patienter med hurtigt udviklende attakvis multipel sklerose. Eksempelvis patienter med 2 eller flere alvorlige attakker med betydelige sequelae indenfor 1 år samt 1 eller flere Gadolinium positive læsioner eller signifikant stigning i T2 læsionsbyrden i forhold til tidligere MR.
   
3. 
   Mitoxantron behandlede RRMS patienter, hvor behandlingen ønskes afbrudt på grund af risikoen for alvorlige bivirkninger. Hos patienter, der er JC-virus antistof positive og tidligere har været i immunsuppressiv behandling, bør Gilenya som hovedregel foretrækkes.
   
4. 
   Patienter, der tidligere har fået Tysabri, og som har været ophørt på grund af graviditetsønske/graviditet/amning, kan starte umiddelbart efter ophør af graviditetsønske/graviditet/amning
   

SPECIELLE FORHOLDSREGLER VED BEHANDLING MED TYSABRI

Kontraindikationer

• 
  Overfølsomhed mod Tysabri SPMS og PPMS
  
• 
  Sygdomme medførende immundefekter (fx HIV, leukæmi, B-cellelymfom)
  
• 
  Samtidig behandling med immunmodulerende eller immunsupprimerende medicin
  
• 
  Tegn på aktuel immunsuppression
  
• 
  Cancer, fraset kutant basalcelle karcinom
  
• 
  PML
  

Tysabri bør kun anvendes til personer under 18 år på afdelinger, der har behandling af børn og unge med MS som en højt specialiseret funktion.

Tysabri anbefales ikke til personer over 65 år på grund af manglende erfaring.

ved start af Tysabribehandling

• 
  MRI mindre end 3 måneder før start af behandlingen
  
• 
  Ved overgang fra interferon-beta eller glatiramer acetat kræves ingen wash-out periode, normale rutine blodprøver
  
• 
  Ved overgang fra mitoxantron, azathioprin eller anden immunsuppressiv behandling indskydes mindst 3 måneders wash-out og ved behandlingsstart, må der ikke være tegn på immunsuppression (leukopeni eller andre parakliniske indikatorer for immunsuppression)
  
• 
  Den Tysabri-behandlede patient må ikke få anden sygdomsmodificerende behandling, fraset attakbehandling med methylprednisolon
  
• 
  Test for JC virus antistof foretaget mindre end 3 måneder før start af behandling
  
  • 
    Patienter, der er JC-virus antistof negative kan behandles uden særlige restriktioner og informeres om, at deres risiko for at udvikle PML er meget lille. Da falske negative resultater af test for JC-virus antistoffer kan være falsk negativ (ca. 2%), kan risikoen ikke vurderes til at være ikke til stede. Desuden er der en smitterisiko på 1-2% årligt.
    
  • 
    Patienter, der er JC-virus antistof positive skal informeres om risiko for udvikling af PML, der er til stede, specielt ved behandling ud over 12 måneder. (se under risikostratificering). Patienten skal specifikt orienteres om den aktuelt kendte risiko for PML.
    
  • 
    Patienter, der er JC virus antistof positive, og som tidligere har modtaget immunsuppressiv behandling (specielt mitoxantron) skal behandles med anden immunmodulerende terapi.
    
• 
  Skriftligt informeret samtykke fra patienten efter mundtlig og skriftlig diskussion med patient (evt. pårørende) af fordele og risici ved behandling med Tysabri.
  
• 
  Hvis en patient har været behandlet med Tysabri tidligere, skal der foretages undersøgelse for antistoffer mod natalizumab. Hvis patienten er anti-natalizumab antistof positiv, skal prøven gentages efter 6 uger, og hvis patienten fortsat er antistof positiv må behandlingen ikke genoptages.
  

i forbindelse med Tysabri infusionen

• 
  Under anvendelse af Tysabri skal der være truffet foranstaltninger til behandling af anafylaktiske reaktioner (adrenalin ved hånden og mulighed for intensiv terapi). Infusionen gives over ½ - 1 time og patienten observeres i 1 time efter infusionen. Hos patienter, der har været i behandling med Tysabri i et år eller mere uden infusionsreaktioner, kan observationsperioden nedsættes til ½ time.
  
• 
  I tilfælde af bivirkninger ved Tysabri infusionen iagttages særlig forsigtighed ved næste infusion (patienten konfereres med den klinikansvarlige overlæge/afdelingslæge)
  
• 
  I tilfælde af bivirkninger til Tysabri infusionen foretages undersøgelse for neutraliserende antistoffer i blodet.
  
• 
  Ved overfølsomhedsreaktioner, specielt anafylaktoide reaktioner afbrydes behandlingen med Tysabri og genoptages kun efter særlige overvejelser om risici overfor behandlingsbehov.
  

RISIKO STRATIFICERING EFTER JC VIRUS ANTISTOF

Alle patienter, som påtænkes behandlet med Tysabri, skal undersøges for JC virus antistof i blodet. Der skal således være foretaget en test indenfor de sidste 3 måneder, og svaret på denne skal kendes, før patienten kan henvises til behandling med Tysabri.

Risikoen for PML afhænger primært af, om patienterne er 1) JC virus antistof negative eller positive, men herudover også af 2) tidligere behandling med Mitoxantron samt 2) Tysabri behandlingslængden.
Generelt har vi begrænset viden om risiko for PML hos JC virus antistof positive patienter ved behandling udover 6 år.
Risikoen ved de første 6 års behandling med Tysabri er:

1. 
   JC virus antistof negative patienter
   

Risikoen er meget lille. Når man ikke kan udelukke en lille risiko skyldes det, at der ved alle biologiske tests er en lille risiko for falsk negative resultater samt at patienten kan blive smittet med JC virus og blive JC virus antistof positiv, hvilket forekommer hos 1-2 % årligt blandt JC virus antistof negative patienter.

Derfor skal alle JC virus antistof negative patienter i behandling med Tysabri testes for JC virus hver 6. måned.

2. 
   JC virus antistof positive patienter, som ikke har været i behandling med Mitoxantron.
   

Risikoen fremgår af nedenstående skema, der dækker behandlingen op til 48 måneder.

Periode		Kumuleret
0 – 12 mdr.	< 0.1 ‰  ≈ < 1:10.000 patienter	0 – 12 mdr.	< 0.1 ‰  ≈ < 1:10.000 patienter
12 – 24 mdr.	0.55 ‰   ≈    1:2.000 patienter	0 – 24 mdr.	0.56 ‰   ≈    1:2.000 patienter
24 – 36 mdr.	2.2 ‰     ≈    1:500 patienter	0 – 36 mdr.	2.8 ‰     ≈    1:350 patienter
36 – 48 mdr.	2.4 ‰     ≈    1:400 patienter	0 – 48 mdr.	5.2 ‰     ≈    1:200 patienter

Risikovurderingen skifter hele tiden en smule og er usikker efter 48 måneder.

Som udgangspunkt kan det antages, at risikoen for PML efter 24 måneders behandling er ca. 2 ‰ per år.

3. 
   JC virus antistof positive patienter, som tidligere har været i behandling med Mitoxantron.
   

Risikoen for PML i op til 4 års behandling fremgår af nedenstående skema.

               

Periode		Kumuleret
0 – 12 mdr.	0.2 ‰    ≈    1:5.000 patienter	0 – 12 mdr.	0.2 ‰    ≈    1:5.000 patienter
12 – 24 mdr.	1.4 ‰    ≈    1:700 patienter	0 – 24 mdr.	1.6 ‰    ≈    1:625 patienter
24 – 36 mdr.	5.5 ‰    ≈    1:180 patienter	0 – 36 mdr.	7,1 ‰    ≈    1:140 patienter
36 – 48 mdr.	5.6 ‰    ≈    1:180 patienter	0 – 48 mdr.	12.7 ‰   ≈    1:79 patienter

Af ovenstående fremgår det klart, at:

1) Risikoen for PML ved Tysabri behandling er altid lav de første 12 måneder uafhængigt af JC`virus antistof status

2) Hos JC virus antistof positive patienter, som ikke tidligere har været i behandling med mitoxantron, er PML risikoen relativ lav de første 12 måneder. Disse patienter skal have vurderet deres behandlingsrespons på Tysabri efter 12 måneder og efter 24 måneders behandling, og muligheden for alternativ behandling skal drøftes med patienten.

Valg om fortsættelse af behandling med Tysabri eller skift til andet præparat bør træffes på baggrund af behandlingsrespons på Tysabri, risiko for PML efter ovenstående skema, forventet effekt af anden behandling og mulig risiko ved anden behandling.

Som hovedregel foreslås skift til anden behandling (Gilenya) efter behandling med Tysabri i 24 måneder.

Det er vigtigt, at informationen om PML risiko gives uden dramatisering eller udtalelser om, at det er uforsvarligt at behandle JC virus antistof positive patienter ud over 24 måneder, eftersom en del af patienterne, der skifter til Gilenya, vil skulle tilbage til behandling med Tysabri, fordi de ikke kan behandles tilfredsstillende med Gilenya. Desuden er det vigtigt at huske, at PML er en sjælden komplikation, selv hos JC virus antistof positive patienter.

Hvis behandling med Tysabri hos disse patienter fortsættes udover 24 måneder, skal der foretages MR-skanning hver 6. måned.

3) Ingen patienter, som er JC virus positive og tidligere har været i Mitoxantronbehandling, bør behandles udover 24 måneder. Hvis behandling med Tysabri hos disse patienter fortsættes udover 24 måneder, skal der foretages MR-skanning hver 3. måned.

UNDER Tysabribehandling

• 
  Patienten udstyres med informationskort og informeres om at henvende sig ved evt. nye eller forværrede neurologiske symptomer
  
• 
  I forbindelse med hver infusion udfører sygeplejersken en systematisk udspørgen af patienten vedrørende evt. nyopståede symptomer, specielt symptomer tydende på PML, samt om bivirkninger
  
• 
  Hver 3. måned foretages lægevurdering af behandlingen, og klinisk neurologisk undersøgelse af patienten med EDSS scoring foretages efter 3 og 6 måneders behandling og herefter hver 6. måned
  
• 
  Patientdata med oplysninger om behandlingseffekt og bivirkninger indrapporteres til Sclerosebehandlingsregisteret (DMSG-skemaer)
  
• 
  Der undersøges for antistoffer mod natalizumab efter 3, 6 og 12 måneders behandling. Hvis patienten har været anti-natalizumab antistof negativ ved alle prøverne tages ikke yderligere prøver efter 12 måneder. Ved positiv anti-natalizumab antistof test gentages prøven (se nedenfor)
  
• 
  Alle patienter skal have foretaget kontrol MR skanning hver 12 måned efter start på Tysabri
  
• 
  Hos patienter, der er JC-virus antistof positive, skal behandlingen genvurderes efter 12 måneders på baggrund af sygdomsaktivitet før behandling med Tysabri og behandlingsrespons. De skal informeres om, at de har mulighed for at udvikle PML og skal give skriftligt informeret samtykke med 12 måneders intervaller. (Se under risikostratifikation). Der skal foretages MR-skanning hver 6. måned.
  

Ingen patienter, som er JC virus positive og tidligere har været i Mitoxantronbehandling, bør behandles udover 24 måneder. Hvis behandling med Tysabri hos disse patienter fortsættes udover 24 måneder, skal der foretages MR-skanning hver 3. måned.

• 
  Patienter, der er JC-virus antistof negative ved behandlingsstart, skal testes for JC-virus antistoffer med 6 måneders intervaller. JC-virus antistof negative patienter kan fortsat behandles uden særlige restriktioner, idet deres risiko for at udvikle PML er meget lille. Da falske negative resultater af test for JC-virus antistoffer kan være falsk negativ (ca. 2%), kan risikoen ikke vurderes som ikke tilstedeværende. Desuden er der en smitterisiko på 1-2% årligt.
  
• 
  I alle tilfælde af nye neurologiske symptomer foretages neurologisk undersøgelse af patienten
  
• 
  Hvis nye eller forværrede symptomer, der ikke er typiske for MS opstår:
  

• 
  afbrydes behandlingen med Tysabri, indtil årsagen er klarlagt
  
• 
  akut MR-skanning udføres til sammenligning med sidst foretagne MR-skanning.
  

• 
  Hvis MR-skanningen er typisk for MS og ikke giver mistanke om PML, og såfremt patientens symptomer er i remission (eller stabile) kan behandlingen med Tysabri genoptages
  

• 
  Vurderes MRI som atypisk for MS (se nedenfor) foretages lumbalpunktur med undersøgelse af cerebrospinalvæsken for JC virus DNA samt andre relevante infektionsparametre. Spinalvæsken sendes til Virologisk Afdeling, Statens Serum Institut (se nedenfor)
  
• 
  Hvis MR skanningen ikke viser tegn på PML, og PCR for JC DNA er negativ, og såfremt anden ikke-MS patologi er udelukket og patientens symptomer er i remission (eller stabile), kan behandlingen med Tysabri genoptages, hvis. Hvis PML infektion bekræftes afbrydes behandlingen permanent, og patienten overføres til højt specialiseret behandling med plasmaferese for at reducere koncentrationen af Tysabri i blodet
  

• 
  Hvis der konstateres symptomer, der klinisk tyder på PML (se nedenfor):
  

• 
  afbrydes behandlingen med Tysabri, indtil årsagen er klarlagt
  

• 
  akut MR-skanning udføres til sammenligning med sidst foretagne MR-scanning (se nedenfor)
  
• 
  Der foretages samtidigt lumbalpunktur med undersøgelse af cerebrospinalvæsken for JC virus DNA samt andre relevante infektionsparametre. Spinalvæsken sendes til Virologisk Afdeling, Statens Serum Institut (se nedenfor)
  
• 
  Hvis MR skanningen ikke viser tegn på PML, og PCR for JC DNA er negativ, og såfremt anden ikke-MS patologi er udelukket og patientens symptomer er i remission (eller stabile), kan behandlingen med Tysabri genoptages, hvis. Hvis PML infektion bekræftes afbrydes behandlingen permanent, og patienten overføres til højt specialiseret behandling med plasmaferese for at reducere koncentrationen af Tysabri i blodet
  

• 
  I tilfælde af manglende effekt afbrydes behandlingen med Tysabri
  

FORHOLDSREGLER VEDRØRENDE IMMUNOGENICITET

• 
  Der undersøges for antistoffer mod Tysabri efter 3, 6 og 12 måneders behandling.
  
• 
  Konstateres antistoffer mod Tysabri, gentages undersøgelsen efter 2 og 3 måneder
  
• 
  Hvis patienten er varigt positiv for antistoffer (konstateret ved 2 og 3 måneders undersøgelsen efter påvisning af antistoffer), afbrydes behandlingen permanent
  
• 
  Hvis en patient udvikler bivirkninger til Tysabri, specielt overfølsomhedsreaktioner, foretages umiddelbart undersøgelse for antistoffer mod Tysabri, da det er vist, at bivirkninger ofte er associerede med tilstedeværelse af antistoffer.
  

FORHOLDSREGLER i forbindelse med ophør af Tysabri behandling og overgang til anden behandling

• 
  Alle patienter skal observeres for mulig PML i 6 måneder efter sidste Tysabri infusion
  
• 
  Efter sidste Tysabri infusion skal der gå mindst 12 uger, før immunosuppressiv behandling eller Gilenya startes
  
• 
  Ved skift til immunosuppressiv behandling eller Gilenya skal der foreligge en MR skanning fortages mindst 12 uger efter sidste Tysabri infusion
  
• 
  Immunmodulerende behandling kan iværksættes 4 uger efter sidste Tysabri infusion
  

KLINISK MISTANKE OM PML

• 
  Symptomer på PML udvikles typisk gradvis over flere uger
  
• 
  Symptomer der giver mistanke om PML er
  

• 
  ændringer i personlighed, adfærdsmønster el. kognitive funktioner
  
• 
  afasi
  
• 
  myoklone kramper
  
• 
  hemiparese
  
• 
  retrochiasmale synsfeltdefekter (hemi- el. kvadrantanopsi)
  

MR FORANDRINGER TYDENDE PÅ PML

• 
  Hyperintense læsioner på T₂-vægtede el. FLAIR-optagelse
  
• 
  Læsionerne ofte monofokale og lokaliseret subkortikalt i hvid substans, hyppigt med involvering af U-fibre
  
• 
  Typisk er læsionerne ikke gadoliniumopladende og uden masseeffekt. (Omkring 30% af læsioner har dog en vis grad af gadoliniumopladning på diagnosetidspunktet for PML)
  

SPINALVÆSKEUNDERSØGELSE FOR PML

• 
  Der undersøges for JC-virus DNA ved real-time qPCR.
  

• 
  Spinalvæsken sendes til Virologisk Afdeling, Statens Serum Institut.
  
• 
  Hos de fleste patienter har JCV DNA-titre været lave (<500 qPCR/ml).
  

• 
  Hos enkelte patienter har der ved start på PML symptomer været negativ JCV DNA i CSF, men efterfølgende spinalvæskeanalyser har været positive.
  
• 
  Hvis 1. spinalvæskeprøve er negativ for JC-virus DNA tages ny prøve, så snart svaret foreligger.
  

Algoritme for behandling med Tysabri Algoritmer for diagnostiske tiltag i forbindelse med mistanke om PML under behandling med Tysabri

PML risiko november 2012