Redaktør Charlotte Dornonville de la Cour Senest opdateret 4/1 2013

Gilenya^® (fingolimod)

BEHANDLINGREGLER

Behandling med Gilenya er af Sundhedsstyrelsen klassificeret som en Regionsfunktion. Behandlingen skal finde sted i henhold til de retningslinier, der er vedtaget af EMA:

INDIKATION

5. 
   Patienter med RRMS, som under behandling med interferon-beta, glatiramer acetat har haft 1 dokumenteret attak inden for det seneste 1 år. Et dokumenteret attak er defineret som udvikling af et nyt eller forværring af et eksisterende neurologisk symptom eller tegn, uden feber, vedholdende i mere end 48 timer og med en tidligere periode på mere end 30 dage med et stabilt eller forbedret tilstand. Forværringen skal være ækvivalent med en stigning på mindst et point i et funktionelt system, enten det pyramidale, cerebellare, hjernestamme, sensoriske, eller syn, eller en stigning på mindst et halvt point på EDSS.
   
6. 
   Ikke tidligere behandlede patienter med hurtigt udviklende attakvis multipel sklerose. Eksempelvis patienter med 2 eller flere alvorlige attakker med betydelige sequelae indenfor 1 år samt 1 eller flere Gadolinium positive læsioner eller signifikant stigning i T2 læsionsbyrden i forhold til tidligere MR.
   
7. 
   Mitoxantron behandlede RRMS patienter, hvor behandlingen ønskes afbrudt på grund af risikoen for alvorlige bivirkninger. Hos patienter, der er JC-virus antistof positive og tidligere har været i immunsuppressiv behandling, bør Gilenya som hovedregel foretrækkes.
   
8. 
   Patienter, der tidligere har fået Gilenya, og som har været ophørt på grund af graviditetsønske/graviditet/amning, kan starte umiddelbart efter ophør af graviditetsønske/graviditet/amning
   

Kontraindikationer

• 
  Overfølsomhed mod Gilenya
  
• 
  SPMS og PPMS
  
• 
  Kendt immundefekt syndrom, fx sygdomme medførende immundefekter (fx HIV, leukæmi, B-cellelymfom)
  
• 
  Immunkompromitterede patienter (inklusive dem som er i immunosuppressiv behandling, eller dem som er immunkompromitterede af tidligere behandlinger)
  
• 
  Cancer, fraset kutant basalcelle karcinom
  
• 
  Alvorlige aktive infektioner, aktive kroniske infektioner (hepatitis, tuberkulose)
  
• 
  Svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C).
  

Gilenya bør kun anvendes til personer under 18 år på afdelinger, der har behandling af børn og unge med MS som en højt specialiseret funktion.

Gilenya anbefales ikke til personer over 65 år på grund af manglende erfaring.

FØR START AF BEHANDLING MED GILENYA

• 
  MRI mindre end 3 måneder før start af behandlingen
  

Vurdering af kardiovaskulære risikofaktorer

Baggrund

Gilenya (fingolimod) er et nyt lægemiddel til behandling af aktiv attakvis multipel sklerose (MS).

Fingolimod er en sphingosin 1-fosfat (S1P) receptor agonist. S1P receptorer er bl.a. tilstede i hjertet og receptorstimulation forårsager et negativt kronotropt – vagus-lignende – respons på sinus knuden samt atrioventrikulær (AV) knuden. Før markedsføringen er det beskrevet, at en mindre del af de patienter, der får Gilenya, kan udvikle sinus bradykardi og/eller 2. grads AV-blok, Mobitz Type I (Wencheback blok) og i enkelte tilfælde 3. grads AV-blok. Der har været tale om forbigående arytmier. I januar 2012 er der offentliggjort, at der har været i alt 11 dødsfald med mulig kardiovaskulær årsag hos patienter i behandling med Gilenya. Om Gilenya kan være årsagen er ukendt. Det er besluttet at skærpe overvågningen af den kardiovaskulære status de første 6 timer efter initiering af Gilenya.

Ved ordination af Gilenya

Den ordinerende læge tager hjerteanamnese omfattende:

• 
  Familiær disposition til hjertesygdom
  
• 
  Tidligere synkoper på mistænkt arytmisk baggrund
  
• 
  Kendt overledningsforstyrrelse i hjertet
  
• 
  Anden kendt hjertesygdom eller hypertension
  
• 
  Medicinsk behandling af hjertesygdom eller hypertension
  
• 
  Betablokker behandling for tremor
  

Der ordineres 12-aflednings-EKG (EKG-12), som tages af sygeplejersken og ses af den ordinerende læge, før patienten forlader klinikken.

Ved følgende fund kan patienten ikke starte Gilenya behandling:

• 
  Sværere grad af strukturel hjertesygdom (kardiomyopati)
  
• 
  Iskæmisk hjertesygdom med nyligt myokardieinfarkt eller angina pectoris
  
• 
  Behandling med Gilenya må ikke gives sammen med antiarytmika af klasse III (fx amiodaron, multaq, sotalol), idet lægemidler af klasse Ia og III mod arytmi er sat i forbindelse med tilfælde af torsades de pointes hos patienter med bradykardi.
  

• 
  EKG fund i form af:
  
  • 
    Sinus rytme (SR) < 50 bpm
    
  • 
    AV-blok, 2. eller 3. grad
    
  • 
    QTc > 440 ms
    

Der bestilles kardiologisk tilsyn, før behandling i følgende tilfælde:

Anamnestiske oplysninger

• 
  Kendt overledningsforstyrrelse i hjertet eller symptomatiske hjertepauser/lav puls, fx symptomatisk sinusknude sygdom eller AV-blok, som ikke er behandlet med kardial pacemaker
  

Anden medicinsk behandling

• 
  Behandling med betablokkere, non-dihydropyridin calcium antagonister (verapamil, diltiazem) og Klasse IC (Tambocor eller Rytmonorm) antiarytmika. Såvidt muligt bør alternativ kardiovaskulær behandling iværksættes.
  

Behandling med a andre lægemidler, der kan sænke hjerterytmen (fx digoxin, kolinesterasehæmmere eller pilokarpin).
Andre forsigtighedsregler

• 
  Gilenya bør anvendes med forsigtighed hos patienter med svær respiratorisk lidelse, lungefibrose og kronisk obstruktiv lungesygdom.
  
• 
  Der bør foreligge resultat af en komplet blodtælling før start af behandlingen. Ved et absolut lymfocyttal på <0,2 x 10⁹/l udsættes behandlingsstart.
  
• 
  Hvis patienten har en aktiv, svær infektion, skal behandlingen med Gilenya udsættes indtil patienten er restitueret.
  

• 
  Før behandling med Gilenya påbegyndes, skal patienter, som ikke har haft skoldkopper eller ikke er vaccineret mod varicella zoster-virus (VZV), testes for VZV-antistoffer. VZV-vaccination af antistofnegative patienter anbefales, før behandling med Gilenya påbegyndes. Behandlingen skal udsættes til 1 måned efter vaccination for at opnå den fulde virkning af vaccinen.
  
• 
  For patienter, som tidligere har haft uveitis, og patienter med diabetes mellitus er der en øget risiko for makulært ødem Det anbefales, at patienter med diabetes mellitus eller tidligere uveitis får foretaget en oftalmologisk vurdering, før behandling med Gilenya påbegyndes.
  
• 
  Da fingolimod har immunsuppressive egenskaber bør initiering af behandling udsættes hos patienter med aktiv viral hepatitis indtil infektionen er ophørt.
  

Der skal foretages målinger af aminotransferaser og bilirubin ved indledning af behandling med Gilenya.

Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af Gilenya hos patienter med signifikant leversygdom i anamnesen.

• 
  En udvaskningsperiode er ikke nødvendig ved skift af patienter fra interferon eller glatirameracetat til Gilenya forudsat at virkningen på immunsystemet (fx cytopeni) af sådanne behandlinger er ophørt.
  
• 
  Ved skift af patienter fra natalizumab til Gilenya skal der på grund af natalizumabs lange halveringstid være en pause på 3 måneder efter ophør af natalizumab, før behandling med Gilenya påbegyndes. Dette er for at undgå en samtidig virkning på immunsystemet af Gilenya, før behandlingseffekten af natalizumab er ophørt. Der skal foretages en MR-skanning 3 måneder efter sidste Tysabri infusion, og der skal observeres for evt. PML indtil 6 måneder efter sidste Tysabri infusion.
  
• 
  Ved skift fra andre immunsuppresive behandlinger skal der tages hensyn til disse stoffers virkningsvarighed og virkningsmåde, når Gilenya initieres for at undgå additiv immunsuppressiv virkning.
  
• 
  Inden behandling af kvinder i den fødedygtige alder begyndes skal der foreligge en negativ graviditetstest Inden behandling af kvinder i den fødedygtige alder begyndes skal der foreligge en negativ graviditetstest. Aktiv kontraception anbefales, da patienterne ikke må blive gravide under behandlingen.
  

START AF GILENYA^® (FINGOLIMOD) BEHANDLING - OVERVÅGNING AF DEN KARDIOVASKULÆRE STATUS I FORBINDELSE MED

Før behandlingsstart

Den klinikansvarlige læge orienteres dagen før om, at der er patienter til start af Gilenya behandling.

Der skal foreligge 12-afledningers EKG, som højst må være 8 uger gammelt. Hvis dette ikke er tilfældet tager sygeplejersken EKG, som skal ses og godkendes af den klinikansvarlige læge før start på Holtermonitorering.
Kontinuerlig EKG monitorering de første 6 timer efter behandlingsstart

EKG monitoreringen finder sted i skleroseklinikken, som 6-timers Holter-monitorering, hvor elektroderne påsættes af klinikkens sygeplejerske kl 8:00. Den klinikansvarlige læge kontakter sygeplejerske på 5-8104 ved sit fremmøde besked om at Gilenya kan administreres. Gilenya administreres senest kl. 8:30.

Når monitoreringsperioden er overstået, kl. 14:30 skal monitoreringsudstyr afleveres af sygeplejersken i Pacemaker ambulatoriet på afsnit 2012 (telefonnr. 5-2012), hvor det efter aftale analyseres. I løbet af en måned får vi monitoreringsudstyr, som blot skal placeres i dockingstation i Scleroseklinikken. Man må påregne 1 time til svar. Fra pacemaker ambulatoriet ringes der svar til klinikansvarlig læge, hvis telefonnummer fremgår af Holter-monitorering rekvisition. Svaret faxes tilbage fra Pacemaker ambulatoriet på henvisningen.
Kontrol af blodtryk og puls

Blodtryk og puls kontrolleres af sygeplejersken hver time. Et mindre fald i puls og en let blodtryksstigning er en forventelig reaktion. Ved fald på mere end 20 bpm eller hjertefrekevens < 50 bpm orienteres den klinikansvarlige læge.

12-aflednings-EKG (EKG-12) tages ved afsluttet 6-timers monitorering

Kontrolleres af den klinikansvarlige læge. Vær særlig opmærksom på ændringer i QTc.

Når dagens klinikansvarlige læge eller Tysabrivagten har vurderet EKG samt har fået svar på Holter-monitorering, skal der foretages en endelig vurdering og stillingtagen til, om patienten kan gå hjem og behandlingen med Gilenya fortsættes. Dette noteres i journalen.
Ved afvigelser ved Holtermonitorering eller EKG skal den klinikansvarlige læge tage stilling til om yderligere observation, indlæggelse og/eller akut kardiologisk tilsyn er påkrævet.
Se appendix 1.
Følgende fund indikerer et behov for yderligere observation

Fund ved afslutningen af 6-timers observationsperioden:

• 
  Hjertefrekvens < 40 bpm
  
• 
  Hjertefrekvens der ved afslutning af 6-timers observationen endnu ikke er begyndt at stige, dvs. at hjertefrevensen ved afslutning af 6-timers observationen er den laveste målte.
  

Hvis hjertefrekvensen retter sig under fortsat observation af puls og BT hver time i Scleroseklinikken inden Tysabrivagten afsluttes, kan patienten gå hjem, ellers indlægges patienten.

Følgende fund skal medføre indlæggelse på afsnit 2094 til næste dag med fortsat telemetri eller Holtermonitorering:

1. 
   Fund ved afslutningen af 6-timers observationsperioden:
   

• 
  Nyopstået, vedvarende 2. grads AV-blok, Mobitz Type I
  
• 
  QTc interval større end 500 ms og puls under 45 slag pr. minut ved afslutningen af de 6 timers overvågning
  

2. 
   Fund uafhængigt af tidspunktet under 6-timers observationsperioden:
   

• 
  Symptomgivende bradykardi
  
• 
  Nyopstået 2. grads AV-blok, Mobitz Type II
  
• 
  Nyopstået 2. grads AV-blok
  

I tilfælde af behov for yderligere observation indlægges på afsnit 2094

Bagvagten på neurologisk afdeling orienteres. Efter konference med den kardiologiske bagvagt tages der stilling til:

• 
  om patienten skal fortsætte med Holter-monitorering eller om der er indikation til telemetri online
  
• 
  hvorledes observationsniveauet skal være under indlæggelsen på 2094
  
• 
  om patienten skal have akut kardiologisk tilsyn, og evt. overflyttes til kardiologisk afdeling
  

Dagen efter følger MS klinikkens klinikansvarlige læge op på patienten, tager stilling til evt. udskrivelse og til hvorvidt Gilenya behandling kan fortsætte.

Dette afgøres i samarbejde med kardiologerne, og besluttes individuelt ud fra en benefit-risiko afvejning.

Ovennævnte monitorering skal gentages, hvis patienten holder pause med Gilenya i mere end to uger, og behandlingen derefter genoptages.

UNDER Gilenya behandling

• 
  Behandling med antiarytmika af klasse Ia (fx kinidin, disopyramid) eller klasse III (fx amiodaron, sotalol) må ikke gives sammen med Gilenya.
  
• 
  På grund af den additive virkning på hjerterytmen bør der udvises forsigtighed ved behandlingsstart hos patienter, der får betablokkere eller andre lægemidler, der kan sænke hjerterytmen (fx verapamil, digoxin, kolinesterasehæmmere eller pilokarpin).
  
• 
  Komplet blodtælling skal foretages efter 3 og 6 måneders behandling og herefter hver 6. måned samt i forbindelse med infektioner. Ved et absolut lymfocyttal på <0,2 x 109/l, som bekræftes ved en gentagen måling, skal behandlingen afbrydes indtil normalisering. Da fingolimod nedsætter antallet af lymfocytter i blodet på grund af omfordeling til sekundære lymfoide organer, kan tællinger af det perifere lymfocyttal ikke anvendes til at vurdere status for en delmængde af lymfocytter hos en patient, der behandles med Gilenya. Laboratorietests, som indebærer anvendelse af cirkulerende mononukleære celler, kræver større blodmængder på grund af reduktionen af antallet af cirkulerende lymfocytter.
  
• 
  Der skal foretages en oftalmologisk undersøgelse 34 måneder efter påbegyndt behandling. Hvis en patient rapporterer synsforstyrrelser på noget tidspunkt under behandlingen, skal der foretages en vurdering af fundus, herunder også af makula. Det anbefales at afbryde behandlingen med Gilenya, hvis patienten udvikler maculaødem. Når der skal træffes beslutning om, hvorvidt behandling med Gilenya skal genoptages efter makulaødemet er forsvundet, skal der tages hensyn til de potentielle fordele og risici for den enkelte patient.
  
• 
  Lever-aminotransferaser måles ved måned 1, 3 og 6 under behandlingen og herefter hver 6. måned. Hvis lever-aminotransferaser stiger til over 5 gange ULN, bør hyppigere monitorering indledes, inklusive måling af serumbilirubin og alkalisk fosfatase (ALP). Ved gentagne målinger af lever-aminotransferase 5 gange ULN skal behandling med Gilenya afbrydes og først genoptages, når lever-aminotransferase-værdier er normaliseret.
  
• 
  Det anbefales, at patienter med både multipel sklerose og diabetes mellitus eller tidligere uveitis får foretaget oftalmologiske vurderinger under behandlingen.
  
• 
  Gilenyas virkning på immunsystemet kan muligvis øge risikoen for infektioner. Der skal iværksættes effektive diagnostiske og terapeutiske strategier hos patienter, der får symptomer på infektion, mens de er i behandling. Patienterne skal instrueres i at rapportere symptomer på infektion til deres læge under behandlingen.
  
• 
  Hvis patienten udvikler en alvorlig infektion, skal det overvejes, at seponere Gilenya, og forholdet mellem fordele og risici skal overvejes, før behandlingen genoptages.
  

• 
  Hvis behandlingen afbrydes i mere end 2 uger, kan virkningerne på hjertefrekvensen og den atrioventrikulære impulsoverledning forekomme igen, når behandlingen med Gilenya genoptages, og man skal træffe de samme forholdsregler som ved påbegyndelse af behandlingen.
  
• 
  Der skal iagttages forsigtighed, hvis patienter med ukontrolleret hypertension behandles med Gilenya. Under behandling med Gilenya optræder en gennemsnitlig øgning af det systoliske tryk på ca. 2 mmHg og ca. 1 mmHg i det diastoliske tryk. Hypertension kan udvikles under behandling med Gilenya, hvorfor blodtrykket bør monitoreres jævnligt under behandling med Gilenya.
  
• 
  Der bør udvises forsigtighed med samtidig behandling med atenolol, diltiazem. betablokkere eller andre stoffer som kan nedsætte hjertefrekvensen, såsom klasse Ia og III antiarytmika, calciumantagonister, som verapamil eller diltiazem, digoxin, kolinesterasehæmmere eller pilokarpin,
  
• 
  Der skal iagttages forsigtighed med stoffer, som kan hæmme CYP3A4 (proteasehæmmere, azolsvampemidler, visse macrolider såsom clarithromycin eller telithromycin).
  
• 
  Kvinder i den fertile alder skal anvende kontraception. Data vedrørende anvendelse af fingolimod hos gravide kvinder foreligger i meget begrænset omfang. Hvis en kvinde bliver gravid under behandling med Gilenya, anbefales det at seponere Gilenya. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet, herunder tab af fostret og organdefekter, især persisterende truncus arteriosus og ventrikelseptum-defekt. Endvidere er det kendt, at den receptor, der påvirkes af fingolimod (sphingosin1-fosfatreceptoren), er involveret i kardannelsen under embryogenesen.
  

• 
  Da det tager cirka to måneder at eliminere fingolimod fra kroppen efter behandlingsophør kan der stadig være en risiko for fostret. Kvinder, der ønsker at blive gravide, skal stoppe behandlingen med Gilenya 2 måneder, før de forsøger at blive gravide, og skal fortsat anvendes kontraception i disse 2 måneder.
  

• 
  På grund af risikoen for alvorlige bivirkninger af fingolimod hos ammende børn, bør kvinder, der får Gilenya, ikke amme.
  

ophør af Gilenya behandling og FORHOLDSREGLER i forbindelse med overgang til anden behandling

• 
  Hvis det besluttes at stoppe behandlingen med Gilenya, er det nødvendigt med et 6ugers interval uden behandling, baseret på halveringstid, for at udvaske fingolimod fra cirkulationen. Lymfocyttallene vender progressivt tilbage til det normale niveau i løbet af 12 måneder efter behandlingsophør. Påbegyndelse af anden behandling i denne periode, vil medføre samtidig eksponering for fingolimod.
  
• 
  Anvendelse af immunsuppresiva hurtigt efter ophør med Gilenya kan medføre en forstærket påvirkning af immunsystemet; det er derfor nødvendigt at udvise forsigtighed.
  

• 
  Ved skift fra Gilenya til IFN-beta eller glatirameracetat (Copaxone) kræver i princippet ingen udvaskning, og behandling med IFN-beta eller glatirameracetat (Copaxone) kan iværksættes allerede en uge efter stop med Gilenya tabletter.
  
• 
  Ved skift fra Gilenya til natalizumab (Tysabri) er det nødvendigt med en udvaskningsperiode på 2-3 måneder, og behandling med IFN-beta eller glatirameracetat (Copaxone) kan således først startes 2-3 måneder efter stop med Gilenya tabletter.
  

• 
  Da det tager cirka to måneder at eliminere fingolimod fra kroppen efter behandlingsophør kan der stadig være en risiko for fostret; der skal derfor fortsat anvendes kontraception i denne periode.
  

Appendiks 1. EKG eksempler

Fig. 1. Normalt EKG, sinusrytme (SR). Frekvens 60 bpm. PR-interval, QRS-bredde og QT og QTc normale.


Fig. 2. PR-interval forlænget (1. grads AV-blok).


Fig 3. 2. grad AV-blok, Mobitz Type I. Defition: Enkelt blokeret P tak associeret med

varierende PR intervaller før og efter blokket. T.v.: Typisk. T.h.: Atypisk.




Fig. 4. 2. grad AV-blok, Mobitz Type II. Her i form af fast 3:2 overledning (hver 3. P-tak overledes ikke). Definition på Type II blok: Enkelt blokeret P-tak med uændret PR interval før og efter den blokerede P-tak. Denne type AV-blok tyder ofte på blok mere distalt i ledningssystemet og er forbundet med større risiko for Adams-Stoke’s syndrom med asystoli-episoder.



Fig. 5. 2. grads AV-blok, 2:1 AV overledning.

Fig. 6. 3. grads AV-blok (totalt AV-blok).




Fig. 7. Normalt QT interval.




Fig. 8. Beregning af korrigeret QT. Normalværdier.



Fig. 9. Forlænget QT og QTc. Eksempel på QTc beregning