Farmakologie 1a Klasifikace léčiv (včetně podle ATC skupin)
Klasifikace léčiv
Podle ATC (anatomicko-terapeuticko-chemická klasifikace) skupin
označovaný červeně, mezinárodní klasifikace, není vhodný pro výuku farmakologie
HVLP jsou řazeny do kategorií A-P podle typu onemocnění, každá kategorie má další podrobnější podkategorie (C01 – srdeční terapie, C02 – antihypertenziva, atd.)
A – nemoci GIT a metabolismu
B – nemoci krve a krvetvorných orgánů
C – nemoci srdce a cév
Podle účinných látek
označovaný modře
HVLP jsou řazeny do kategorií podle účinné látky ve formě INN (mezinárodní nechráněné názvy)
používá se v učebnicích farmakologie a odborných publikacích
Abecední seznam HVLP
HVLP jsou řazeny podle počátečních písmen
Názvy léčiv
Chemický – podle chemického názvu látky
Generický název – mezinárodní jednotný systém názvů léčiv, generický název je přizpůsoben jazyku každé země (u nás Fenobarbital, atd.), používají se v učebnicích farmakologie a v odborných publikacích
INN – nejčastěji užívané, u solí aniont v 1. pádě a kationt v 2. pádu (Natrii chloridum)
Lékopisný název – je generický název v latinské podobě, používá se pro předepisování magistraliter léků
Obchodní název – chráněné firemní názvy HVLP léků
1b Adrenergní medikace (syntéza, uvolňování mediátoru, receptory, dělení látek ovlivňujících sympatikus)
Neselektivní symptamimetika (SM)
Noradrenalin (spíše alfa) – endogenní, působí na adrenergní alfa i beta receptory
I – vazokonstrikční přísada k lokálním anestetikům
KI – hypertenze, ateroskleróza, arytmie, kombinace s IMAO (tricyklická antidepresiva)
Adrenalin (alfa i beta) – stejné jako Noradrenalin
Dopamin – prekurzor NA a A, působí spíše na beta receptory
Selektivní sympatomimetika (SM)
Alfa1 SM – přes G protein na fosfolipázu C
I – léčba hypotenze, vyvolává mydriázu
Ú - vyvolává místní nebo periferní vazokonstrikci (nepůsobí na cévy CNS, na koronární tepny působí vazodilatačně), bronchokonstrikci, kontrakci svěrače močového měchýře, ejakulaci, mydriázu
Fenylephrin
Alfa2 SM – přes G protein na ihibici adenylátcyklázy (pokles cAMP)
I – léčba hypertenze
Ú – tlumí uvolňování NA stimulací autoreceptorů v CNS, zvyšuje agregaci trombocytů
Klonidin a Metyldopa
Beta1 SM – přes G protein na adenylátcyklázu
I – léčba srdeční insuficience, antialergikum
Ú – urychlení převodního systému srdce (dromotropní) a zvýšení kontraktility myokardu (inotropní), nepatrné zvýšení tepové frekvence (z toho vyplývá výhodné zvýšení středního a systolického tlaku), periferní vazodilatace, zvyšuje sekreci reninu
Ibopamin
Beta2 SM – přes G protein na adenylátcyklázu
I – léčba astmatu (výhodná kombinace s kortikoidy, mohou se dávat nižší dávky SM, tím šetří srdce), prevence potratu
Ú – bronchodilatace, tokolýza (potlačení kontrakcí dělohy), periferní vazodilatace (i koronárních), akomodace do dálky, zvýšení sekrece inzulinu
Klenbuterol (astma), Fenoterol (tokolýza)
Nepřímo působící SM
Amfetamin - nepůsobí přímo na receptory, ale pomáhají uvolňování NT ze sekrečních granul
IMAO (typ B) – inhibuje enzym Monoaminooxidázu, která normálně rozkládá katecholaminy (NT)
vysoké zvýšení účinku SM v kombinaci s IMAO a tricyklickými antidepresivy
Neselektivní sympatolytika
Alfa SL
MÚ – blokují alfa1 receptory (vazodilatace arteriol i venul, zvýšení perferního prokrvení, pokles TK, může se projevit jako ortostatická hypotenze) a alfa2 receptory (dochází k vyplavení NA, ten působí na beta receptory a vzniká tachykardie, někdy i arytmie)
I – hypertenze, špatné periferní prokrvení, plicní edém (přesunem krve z plic do splanchnické oblasti), premedikace před anestezií
Tolazolin
Neselektivní Beta SL
MÚ – omezení vlivu sympatiku na srdce (snížení síly a frekvence, snížení vodivosti, snižují tak spotřebu kyslíku myokardem), antagonizují také nepříznivý efekt sympatiku na lipolýzu a glykogenolýzu
I – hypertenze (velkou nevýhodou je nepříznivé ovlivnění spektra plazmatických lipidů), arytmie
NÚ – hlavně nepříznivé změny hladin plazmatických lipidů, bronchokonstrikce, zvýšená alergie, pozor na labilní DM (snížení sekrece inzulinu, blokáda lipolýzy a glykogenolýzy)
rebound fenomén – nikdy se nesmí rychle vysadit (ani selektivní), dochází k rychlému zvýšení TK
KI – bradykardie a neúplné blokády AV uzlu
Propranolol (bez VSA), Pindolol (s VSA)
VSA – značí, že SL má záměrně zachovánu určitou sympatomimetickou aktivitu, nedochází poté k tak výrazné bradykardii (kompetitivní dualista)
Selektivní sympatolytika (SL)
Alfa1 SL
MÚ – snižují periferní rezistenci (hlavně venózní)
I – hypertenze, srdeční selhání (snižují preload i afterload), obstrukce močových cest, benigní hyperplazie prostaty
NÚ – synkopa (závažné), únava, průjem
Prazosin
Alfa2 SL
I – psychogenně podmíněné poruchy erekce
Yohimbin (vazodilatace pánevní oblasti)
Beta1 SL (velice důležité)
I – hypertenze (výhodné pro dlouhodobou léčbu, snižují periferní rezistenci bez ovlivnění srdečního výdeje, postupně dochází k regresi hypertrofie levé komory, také je výhodné, že snižují hladinu reninu), arytmie (supraventrikulární), angina pectoris (snížení spotřeby O2), glaukom (lokálně)
MÚ – tlumí pozitivně inotropní, chronotrponí a dromotropní účinky sympatiku, snižují i spotřebu O2 myokardem, také tlumí metabolické účinky sympatiku (lypolýza, glykogenolýza)
Kompetitivní dualisté (VSA) – jsou výhodnější než selektivní beta1 SL, protože mají zachován určitý stupeň betamimetického účinku, proto nedochází k tak výraznému snížení bazální tepové frekvence a je i menší riziko vzniku arytmií
Atenolol (bez VSA), Celiprolol (s VSA, má beta2 mimetický a slabý alfa2 lytický účinek, minimálně tak ovlivňuje srdeční výdej a výrazně snižuje periferní rezistenci)
indikace – nespavost (insomnie), nepoužívají se při poruchách spánku z jiných příčin (insomnie při depresích, bolestech, atd.)
mechanismus účinku – působí na GABA receptorový komplex spřažený s kanálem pro Cl-
Benzodiazepiny (BZD) – lék volby při nespavosti, tlumí CNS, mohou mít i přídavné účinky (anxiolytické, myorelaxační, antikonvulzivní), jejich rozdílných farmakokinetických účinků se využívá k různým indikacím, vhodné jsou hlavně ty, které se rychle absorbují z GIT a také se rychle eliminují
mechanismus účinku – GABA působí inhibičně na postsynaptickým membránách, BZD zesilují tento účinek
Nitrazepam – dlouhodobý účinek (6-8 hodin), proto se používá hlavně u nočního a předčasného ranního probouzení, má myorelaxační účinek, proto vhodný u nespavosti dané bolestí při zvýšeném svalovém tonu, nemá účinné metabolity
Flunitrazepam – středně dlouhý účinek, rychlý nástup účinku, proto hlavně při špatném usínání, má aktivní metabolity (při opakovaném podávání může dojít ke kumulaci účinné látky v organismu)
Midazolam – velmi krátký účinek, proto hlavně při špatném usínání, jako premedikace před celkovou anestézií, k sedaci před krátkodobými diagnostikými a terapeutickými výkony (endoskopie)
otrava – podává se specifický antagonista flumazenil, jinak jsou málo toxické a málo ruší REM fázi, mohou ale způsobit anterográdní amnézii, jejich účinek zesiluje alkohol a jiné tlumivé látky
KI – myastenia gravis, těhotenství, laktace, snižují pozornost (motorismus)
Látky třetí generace – strukturálně se liší od BZD, také působí na GABA-Cl- kanálový komplex, jsou selektivnější, patří mezi krátkodobá netoxická hypnotika
zkracují dobu usínání, snižují počet buzení, prodlužují spánek
Barbituráty – deriváty kyseliny barbiturové, před objevem BZD byly lékem volby, již k terapii nespavosti nepoužívají, některé lze použít jako anestetika a antiepileptika
účinek závislý na dávce – malá = sedativní, střední = hypnotická, velká = narkotická
nebezpečí – vznik otravy (již desetinásobek dávky – bezvědomí, útlum dechového centra, kardiovaskulární selhání, nemají specifického antagonistu) a látkové závislosti
Ostatní – při kontraindikaci hypnotik lze použít některá antihistaminika (Doxylamin), antidepresiva a neuroleptika (levopromazin) nebo Klomethiazol (rychlý a velmi silný sedativní účinek, vhodný ke zvládání delirium tremens a abstinenčních příznaků při chronickém alkoholismu)
2a Fyzikálně-chemické základy farmakokinetiky, význam ionizace, disociace látek, uveďte příklady, význam vazby na bílkoviny
Fyzikálně chemické vlastnosti látek
Molekulová hmotnost látek – většinou do 300, čím je větší, tím je vyšší riziko nežádoucích účinků a hůře proniká
rozpustné v polárních sloučeninách (voda), jsou hydrofilní a lipofobní
Rozpustnost – látka musí být rozpustná v tělesných tekutinách, aby mohla být účinná, záleži na jejích fyzikálně chemických vlastnostech a vlastnostech rozpouštědla (voda, tuk), lze změnit rozpustnost látek přidáním různých postranních řetězců do jejich molekuly
Rozdělovací koeficient – poměr rozpustnosti látky ve vodě a v tucích, udává se pro každou látku, informuje o tom, zda je látka hydrofilní (zůstane ve vodní fázi, tedy v plazmě a extracelulárním prostoru) nebo lipofilní (projde buněčnou membránou a bude se ukládat depotně v tucích)
Voda – polární rozspouštědlo, je to amfolyt (chová se jako slabá kyselina, když uvolňuje proton H+ a vytváří hydroxylový aniont OH- nebo jako slabá zásada, když přijímá proton a vytváří hydrogeniový iont H3O+)
Ionizace – farmaka jsou buď slabé kyseliny nebo slabé zásady, proto se v závislosti na pH vyskytují v ionizované (hydrofilní) formě nebo neionizované (lipofilní) formě
čím je pH vyšší, tím je ionizace slabých kyselin vyšší, čím je pH nižší, tím je ionizace slabých zásad vyšší
Vazba na bílkoviny – většina farmak se částečně váže na plazmatické bílkoviny, pouze volná frakce farmaka je aktivní (podléhá farmakokinetickým procesům a má farmakodynamické účinky)
čím má látka vyšší afinitu k plazmatické bílkovině, tím déle setrvává v organismu a má tak delší účinek, ale slabší
látku mohou kompetitivně z plazmatických bílkovin vytěsnit jiné látky, poté se tak volná frakce látky v plazmě zvýší a může dojít až k toxickým účinkům
Stereospecifita – enantioméry jsou opticky aktivní isomery (isomer = stejný sumární vzorec, ale jiná struktura), otáčejí rovinu polarizovaného světla o stejný úhel vpravo nebo vlevo (+, -), optická aktivita je závislá na přítomnosti asymetrického atomu
některé formy opticky aktivních látek (hlavně levotočivé, adrenalin) jsou daleko reaktivnější než opačné
racemát – směr pravotočivých a levotočivých látek v poměru 1:1, účinná je tak pouze cca polovina podané dávky, zbytek je neúčinný nebo může způsobovat nežádoucí účinky, dává se proto přednost podání opticky aktivní látky než racemátu
2b Cholinergní mediace (cholinergní transmise, ovlivňované funkce, hlavní použití jednotlivých skupin cholinergních látek)
Acetylcholin (ACH) – vzniká z cholinu a acetyl-CoA enzymem Cholinacetyltransferázou, je rozkládán ACHesterázou
Nikotinové receptory (N) – v sympatických a parasympatických gangliích
přenos iontovými kanály
Muskurinové receptory (M) – na cílové tkáni inervované parasympatikem
M1 – vede k aktivaci fosfolipázy C
M2 – vede k inhibici adenylátcyklázy
Parasympatomimetika (PM) – aktivují M receptory
Přímo působící
I – pooperační atonie GIT a močového měchýře, glaukom
Pilokarpin (snižuje oční tlak – léčba glaukomu)
Nepřímo působící – inhibitory ACHE
I – léčba myastenia gravis, pooperační atonie, glaukom
Krátkodobé – nejčastější, reversibilní
I – myastenia gravis (přes N receptory, účinek na M je nežádoucí a blokuje se atropinem), antidotum periferních myorelaxancií, pooperační atonie, glaukom
Neostigmin
Dlouhodobé – nepoužívají se, ireversibilní – organofosfáty (prudké jedy)
NÚ – zvýšená salivace, nauzea, zvracení, žaludeční křeče, průjmy
Ú v závislosti na dávce – nejdříve blokáda funkce slinných a potních žláz, poté mydriáza, tachykardie, poruchy akomodace, poruchy řeči a polykání, neklid, teplá suchá kůže, snížená peristaltika, delirium, kóma
PL s terciárním dusíkem - dobře pronikají do CNS (centrální účinky)
Atropin – mydriáza, v nižších dávkách působí na CNS excitačně, ve vyšších tlumivě
PL s kvartérním dusíkem – nepronikají do CNS, je ale zesílen nikotinový a oslaben muskarinový efekt na receptory v gangliích (výborná spazmolytika GIT)
N-butylskopolamin
PL selektivní na M1 receptory
Pirenzepin – hlavně na žaludeční M1, výrazně tlumí sekreci HCl (léčba gastroduodenální choroby)
2c Léčiva ovlivňující homeostázu minerálů v kostech, léčba osteoporózy
Hormony
Parathormon – z příštítných tělísek, pro léčbu se již nepoužívá
MÚ - zvyšuje plazmatickou hladinu Ca2+ zpětnou resorbcí Ca2+ v distálním a sběrném kanálku, inhibuje zpětnou resorbci fosfátů
Kalcitonin – z parafolikulárních buněk štítné žlázy
MÚ – snižuje plazmatickou hladinu Ca2+ hlavně tlumením činnosti osteoklastů (Ca2+ zůstává v kosti), méně pak zvýšeným vylučováním Ca2+
I – profylaxe a terapie osteoporózy, chronická hyperkalcémie, Pagetova nemoc, hyperparathyreoidismus, intoxikace vitaminem D, součást komplexní terapie akutní pankreatitidy
Kalcitonin z lososa (ve formě IV a nasálního spreje)
Vitamin D a jeho metabolity
MÚ – zvyšují absorbci Ca2+ a fosfátů z GIT, odbourávají Ca2+ ze starších kostí
I – hypokalcémie, rachitis, osteomalacie, hypoparatyreóza, spazmofilie a tetanie
Ergokalciferol (D2), Cholkalciferol (D3) – často se podávají v přípravcích s vitaminem A
Kalcitriol – syntetický, u rachitis rezistentní na vitamin D, renálních dystrofií, atd.
Bisfosfonáty
MÚ – syntetické analogy pyrofosfátů, působí cytotoxicky na osteoklasty, tím se zastavuje resorbce kosti, působí synergicky v kombinaci Kalcitoninem
I – osteoporóza, Pagetova nemoc, maligní hyperkalcémie
NÚ – mnoho nežádoucích účinků
Fluor
MÚ – ionty se zabudovávají do kostního hydroxyapatitu, snižuje se tak rozpustnost kostní hmoty, zvyšuje se také počet osteoblastů
I - osteoporóza
3a Farmakokinetika a její užití v klinické praxi, výpočet farmakokinetický parametrů, biologická dostupnost a stanovení optimálního dávkovacího schématu
Klinická farmakokinetika – určuje vztah mezi dávkou a koncentrací látky v plazmě a v místě jejího působení, hlavním cílem je úprava dávkování pro optimální účinek
vztah mezi dávkou, koncentrací a účinkem látky
latence – doba mezi podáním látky a jejím prvním účinkem (MEK = minimální efektivní koncentrace)
nástup – doba mezi MEK a vrcholem
vrchol – nejvyšší dosažená koncentrace látky, vzdálenost mezi MEK a vrcholem je intenzita účinku
odeznívání – doba mezi vrcholem a MEK
AUC (area under curve) – celková plocha koncentrace látky pod křivkou
Stanovení optimálního dávkovacího schématu
Clearance – je objem tekutiny (plazmy), která je za časovou jednotku zcela očištěna od sledované látky
nejdůležitější hodnota pro výpočet dávkovacího schématu pro dlouhodobé podávání léčiva
snažíme se udržet ustálenou koncentraci látky (css = steady state koncentrace) v terapeutické hladině
Farmakokinetika – věda zabývající se interakcí organismu s látkou (co organismus dělá s látkou) v čase (klinická farmakokinetika určuje optimální dávkovací schéma pro nemocné, protože běžné dávkovací schéma z různých příčin nemůžeme použít pro každého)
základní fyziologické proměnné - obsorbce, distribuce, metabolismus a eliminace
primární farmakokinetické parametry (vyjadřují velikost základních proměnných) – biologická dostupnost, distribuční objem, clearance
Absorbce látky – proces, při kterém dochází k přestupu látky z místa podání do systémové cirkulace
Eliminační konstanta (ka) – podobná eliminační konstantě, udává vlastně eliminaci látky z místa podání do cirkulace
Biologická dostupnost (F) – poměr množství látky v systémové cirkulaci ku množství látky podané, při parenterálním podání (IV podání) je rovna 1 (100% látky se dostane do cirkulace), při enterálním podání je její hodnota menší než 1
F = M/D
v klinické farmakokinetice se většinou vypočítává z AUC jako F = AUCi.v. / AUCp.o.
Distribuce látky
Distribuční objem (Vd) – fiktivní objem, ve kterém se látka v organismu nachází, často neodpovídá reálnému objemu např. plazmy, krve nebo celkové tělesné tekutiny, protože část látky se ve zvýšené koncentraci nachází v určitých tkáních organismu (tuková tkáň slouží jako depo), ze kterých se poté pomalu uvolňuje
čím větší je distribuční objem látky, tím bude při stejné dávce nižší plazmatická koncentrace látky
používá se pro výpočet počáteční nárazové dávky a stanovení strategie dávkování
Vd = D/C0
Vd = 100 mg / (10 mg/l) = 10 l
C0 – koncentrace látky v daném objemu v čase 0, určuje se extrapolací z grafu eliminace látky
Eliminace látky – soubor procesů, které vedou k odstranění aktivní látky z organismu, je určena metabolismem látky (biotransformace) a vyloučením látky orgány (ledviny, játra žlučí, plíce, kůže, mléčná žláza)
Eliminační konstanta (ke) – udává úbytek látky v procentech za časovou jednotku
ke = Vd/CL
Clearance (CL) – objem určité tekutiny (plazma), který je za jednotku času zcela očištěn od sledované látky, udává se v l/h
očištěním distribučního objemu o určitý konstantní podíl dojde vždy ke snížení koncentrace látky v distribučním objemu, za další časový interval dojde k očištění stejného podílu distribučního objemu, ale ten již bude obsahovat nižší koncentraci látky než předchozí, jedná se tedy o kinetiku prvého řádu
používá se pro výpočet udržovací dávky, jestliže známe požadovaný Css
CL = Vd * ke (eliminační konstanta)
CL = 10 l * 0,7/ hod
ke se vypočítá z t1/2, protože ke = ln2/(t1/2) = 0,7/1 hod (ln2 = 0,7)
druhy clearance – podle povahy eliminace (exkreční, metabolická), podle druhu tekutiny (plazmy, krve), podle orgánu (ledvin, jater, systémová), atd.
Poločas eliminace (t1/2) – odvozený od clearance, vyjadřuje dobu, za kterou se eliminuje polovina látky přítomné v organismu, většinou se odečítá přímo ze semilogaritmického znázornění eliminace na grafu
ze vztahu vyplívá, že čím rychleji se látka vylučuje, tím kratší je její poločas eliminace
protože je poločas eliminace závislý na CL a Vd (ke = Vd/CL), může se tak z patologicky snížené CL při chorobách ledvin vypočítat při nezměněné Vd prodloužení t1/2 a upravit dávkování
t1/2 = ln2 / ke
Kinetika prvého řádu – nejčastější, za časovou jednotku se vyloučí vždy stejné procento látky, koncentrace tak klesá exponencionálně (v semilogaritmickém znázornění lineárně), pokles koncentrace látky není závislý na použité dávce
nejdříve se určí t1/2 (z grafu), poté se z ní vypočítá ke (ke = ln2/t1/2) a dostaneme tak procentuální úbytek látky za časovou jednotku
C1 = C0-ke * t
ke = ln2/t1/2 (ke udává procento vyloučené látky za jednotku času)
Kinetika nultého řádu – vzácné (etanol), za jednotku času je vždy vyloučeno stejné množství látky, koncentrace tak klesá lineárně
C1 = C0 – k0 * t
Klinická farmakokinetika – založena na hypotéze, že koncentrace látky v systémové cirkulaci je v přímém vztahu s terapeutickými a toxickými účinky této látky, u většiny látek také počítá s tím, že je přímá úměra mezi koncentrací látky v systémové cirkulaci a místě působení látky
Pro výpočty se většinou v klinické farmakokinetice vychází z AUC (area under curve grafu vztahu plazmatické koncentrace látky za čas po jednorázovém podání)
Css – steady state, konstantní hladina látky v systému při opakovaném podávání látky, klinik se ji snaží dosáhnou, musí být v tzv. terapeutickém okně (mezi minimální účinnou koncentrací a toxickou koncentrací)
při Css se Clearance rovná rychlosti podávání látky dělené hodnotou Css
Css je vyšší při vyšších dávkách, kratším intervalu, menším Vd a kratším t1/2
Css je dosaženo za 5 dávek, je-li poměr T(Interval) ku t1/2 roven 1:1
